Oamenii de știință descoperă o nouă cale moleculară împărtășită de două tulburări neurodegenerative – ScienceDaily

Cercetătorii din două echipe de cercetare independente au descoperit cum localizarea greșită a unei proteine, cunoscută sub numele de TDP-43, modifică instrucțiunile genetice pentru UNC13A, oferind o posibilă țintă terapeutică care ar putea avea implicații și în tratarea sclerozei laterale amiotrofice (ALS), a demenței frontotemporale ( FTD) și alte forme de demență. ALS și FTD sunt două tulburări neurodegenerative în care multe cazuri sunt legate de localizarea greșită a TDP-43, unde în loc să fie localizate în principal în nucleul celulei unde sunt activate genele, formează agregate în afara nucleului în mai multe boli neurodegenerative. Se știe că mutațiile rare ale genei TDP-43 provoacă SLA, dar aproape toate cazurile de SLA arată o localizare greșită a TDP-43. Studiile au fost publicate în Natură.

„Pacienții cu SLA și DFT au participat de mult timp la studii genetice care caută modificări ale genelor care ar putea contribui la riscul de îmbolnăvire”, a spus Thomas Cheever, Ph.D., director de program la Institutul Național de Tulburări Neurologice și AVC (NINDS). „Aici, vedem două echipe de cercetare independente care converg pentru a explica modul în care una dintre aceste schimbări poate fi un factor critic care contribuie la o întreagă clasă de boli neurodegenerative, precum și o potențială țintă terapeutică”.

Un studiu, care este o colaborare între laboratoarele lui Michael Ward, MD, Ph.D., om de știință la National Institutes of Health’s NINDS, și Pietro Fratta, Ph.D., profesor la University College London Queen Square Motor Neuron Disease Centrul din Regatul Unit, a analizat inițial neuronii cultivați în laborator derivați din celule stem pluripotente induse de om (iPSC) — celule stem create din eșantionul de țesut al pacientului, adesea piele sau sânge. Folosind instrumente genetice puternice, cercetătorii au creat neuroni care produc mult mai puțină proteină TDP-43 decât în ​​mod normal, iar acest lucru a dus la apariția unor secvențe anormale de ARNm inserate în instrucțiunile folosite pentru a produce mai multe alte proteine. Aceste secvențe inserate anormal, numite exoni criptici, pot duce la o proteină defectuoasă sau chiar pot împiedica deloc producerea proteinei.

Gena UNC13A este importantă pentru menținerea conexiunilor dintre neuroni și s-a dovedit a fi un factor de risc atât pentru ALS, cât și pentru FTD. UNC13A este, de asemenea, una dintre secvențele de ARNm care au conținut exoni criptici atunci când TDP-43 a fost redus, iar exonii criptici au fost observați și în neuronii prelevați din țesutul postmortem al pacienților cu SLA și FTD. Aceste constatări leagă direct un factor de risc bine stabilit pentru ALS și FTD cu pierderea TDP-43.

„Ne-am bazat pe ani de cercetare genetică care a identificat că UNC13A a fost implicat în boala neuronului motor și FTD și l-am susținut cu o nouă descoperire a biologiei moleculare care confirmă că gena este absolut fundamentală pentru procesul bolii”, a spus dr. Ward.

În același timp, Aaron Gitler, Ph.D., profesor la Universitatea Stanford din Stanford, California, și laboratorul său, împreună cu o echipă condusă de Len Petrucelli, Ph.D., profesor la Clinica Mayo din Jacksonville, Florida, au fost de asemenea, analizând efectele cauzate de o pierdere de TDP-43 în ceea ce privește FTD și ALS. Ei au analizat mai întâi seturile de date existente în care neuronii post-mortem de la pacienții cu FTD sau ALS au fost sortați în funcție de dacă nucleul lor conținea TDP-43. Când genele au fost comparate între neuronii cu și fără TDP-43, UNC13A a apărut din nou ca unul care a fost afectat semnificativ de pierderea TDP-43. Doborârea TDP-43 în celulele altfel sănătoase a introdus, de asemenea, exoni criptici în gena UNC13A, sugerând că acesta este un efect direct asupra genei în sine. Ei arată, de asemenea, că diferențele de cod genetic în variantele UNC13A care sunt asociate cu FTD și ALS apar acolo unde este localizat exonul criptic. Se știe că localizarea greșită a TDP-43 provoacă în mod similar îmbinarea exonului criptic într-o altă genă care codifică proteina stathmin 2, care este epuizată în neuronul motor și implicată în neurodegenerare. Ambele studii sugerează că dezvoltarea mijloacelor de creștere a nivelurilor de UNC13A sau stathmin 2 poate fi eficientă în prevenirea morții neuronilor în aceste tulburări tragice.

Localizarea greșită a TDP-43 este observată în alte boli degenerative, inclusiv boala Alzheimer, encefalopatia traumatică cronică (CTE), encefalopatia TDP-43 cu predominanță limbică, legată de vârstă (Târzie) și miopatia cu corp de incluziune, ceea ce sugerează că aceste constatări ar putea fi extinse la cei condiţiile de asemenea.

Studiile au fost susținute parțial de Programul de Cercetare Intramurală de la NINDS și de granturi de la NINDS (NS097263, NS097273, NS123743, NS084974, NS104437, NS120992 și NS113636) și Institutul Național de Aging, AG670 și AG670632.

.

Leave a Comment