Ziua bolilor rare 2022: Boala Huntington juvenilă

În onoarea Zilei Bolilor Rare 2022, 28 februarie, repostez a Știința ADN-ului poveste de acum nouă ani. Pe 16 februarie s-au împlinit 12 ani de când Jane Mervar și-a pierdut fiica mică din cauza bolii Huntington (HD). Îți mulțumesc Jane pentru că ai împărtășit mereu povestea ta! (Actualizările sunt între paranteze.)

Privind în urmă, semnele că soțul lui Jane Mervar, Karl, avea HD au început când fiica lor cea mică, Karli, a început să aibă probleme în a acorda atenție la școală. Karl devenise abuziv, paranoic și neangajabil din cauza aspectului său beat. Karli, născută în septembrie 1996, era hiperactivă și avea dificultăți în a urma indicațiile. Când, la vârsta de 5 ani, partea stângă a lui Karli s-a înțepenit ocazional și mișcările ei au încetinit, Jane a început călătoria diagnosticului care avea să se încheie cu diagnosticul lui Karli de HD, care o afectase pe bunica paternă.

În curând, Karli nu a mai putut sări, să sară sau să sară. Au apărut noi necazuri. „A avut transpirații reci, tahicardie și mâncărimi cronice. A căzut și a suferit dureri cronice. Până la vârsta de 6 ani își pierdea vorbirea și a devenit retrasă”, își amintește Jane. Karli a salivat și discursul ei a devenit de neinteligibil. Până la vârsta de 7 ani greutatea ei a scăzut, iar până la vârsta de 8 a făcut pneumonie de trei ori, din cauza dificultăților la înghițire. Până la vârsta de 9 ani, a avut nevoie de o sondă de hrănire, a suferit convulsii și avea să treacă perioade lungi fără somn.

Boala unui adult la un copil

Nu acesta este modul în care se presupune că o boală se desfășoară în familii, lovind copiii înaintea părinților. HD este considerată o boală a vârstei adulte, dar, de fapt, aproximativ 10% dintre persoanele cu această afecțiune au sub 20 de ani – au boala Huntington juvenilă (JHD).

„Doctorul cu cal și cărucior” George Sumner Huntington a descris pentru prima dată HD în 1872. În tinerețe, își însoțise tatăl și bunicul la vizitele la domiciliu în East Hampton, Long Island, unde câteva familii locale aveau o tulburare de mișcare misterioasă. Cel mai tânăr Huntington și-a amintit de două femei foarte slabe cuprinse de contorsionări constante și de câțiva bărbați care se clătinau ca în stare de ebrietate. Mai târziu, el a descris că simptomele se intensifică „până când nefericitul suferind nu este decât o epavă tremurătoare a fostului său sine”.

Dr. Huntington a dedus modelul de moștenire autosomal dominant al HD. Afectează ambele sexe. Fiecare copil al unei persoane cu boală are o șansă de 50:50 de a împărtăși soarta. Și dacă mutația este moștenită, șansa de a avea simptome este aproape de 100%.

Pierderea controlului motor începe de obicei la sfârșitul anilor treizeci. Dar semnele comportamentale și cognitive sunt adesea prezente cu ani mai devreme, uneori nerecunoscute.

Simptomele la copii diferă de cele la adulți – problemele lui Karli la școală și rigiditatea erau clasice – dar în interiorul celulelor, o criză similară se desfășoară la un pacient de orice vârstă.

cel http gena codifică proteina huntingtina. Gena include în mod normal până la 35 de copii ale tripletului ADN CAG, chiar înainte de primul exon (partea care codifică proteine). Boala apare atunci când gena crește – HD este tulburarea prin excelență de „repetare tripletă în expansiune”. Materialul genetic suplimentar declanșează o cascadă de distrugere, cu efectele sale cele mai profunde în „neuronii spinoși medii” din centrii de mișcare ai creierului.

cel http gena cu prea multe CAG codifică o proteină cu prea multe copii învecinate ale aminoacidului glutamină. Și această eroare împiedică proteina să se plieze corect. Se lipește de el însuși și de alte proteine, blocând axonii din neuronii striatului creierului, împiedicând distribuția factorilor de creștere esențiali. Substanța albă a creierului se micșorează.

Schimbările de comportament și de gândire preced adesea mișcările constante care l-au fascinat pe tânărul Dr. Huntington. Iritabilitatea, pierderea controlului impulsurilor și agresivitatea sunt semne distinctive. Soțul lui Jane, Karl, a cheltuit sălbatic și și-a amenințat familia și pe alții cu arme. I-am petrecut ultimii ani într-un azil de bătrâni.

O mutație neobișnuită

Karl a fost diagnosticat la șase săptămâni după Karli în 2002. El avea 35 de ani, ea doar 6. Au murit la câteva săptămâni unul de celălalt la începutul lui 2010. Dar asta nu a fost tot. Sora lui Karli, Jacey (care a fondat jhdkids.com/) a fost diagnosticată în 2004 la vârsta de 13 ani, iar sora ei Erica în 2007 la 17 ani.

În HD, dimensiunea genei contează. Majoritatea adulților au între 40 și 60 de repetări. Karl a avut 47, iar surorile lui Karli au avut 47 și 49. Dar Karli a moștenit 99 CAG-uri, o consecință a enzimelor de replicare a ADN-ului care fac bucla și dublează cele 47 de repetări ale tatălui ei. Nu e de mirare că s-a îmbolnăvit atât de repede – repetările mai lungi înseamnă un debut mai devreme.

Majoritatea copiilor HD cu mutații foarte extinse îi moștenesc de la tații lor. Acest lucru se poate datora orelor diferite de producție de spermatozoizi și ovule. O femelă la pubertate are aproximativ 400.000 de ouă, fiecare oprit în pragul finalizării meiozei, când s-ar putea produce alunecarea care extinde gena. Dar un bărbat eliberează un sfert de miliard de spermatozoizi cu fiecare ejaculare – sunt multe șanse pe parcursul unei vieți de reproducere ca gena să fie greșită și să crească.

Când și dacă, pentru a testa

Numărarea repetărilor CAG confirmă un diagnostic clinic de HD. Când testarea genetică a devenit disponibilă pentru prima dată la mijlocul anilor 1990, după un deceniu de utilizare a unui test marker mai puțin predictiv, îngrijorarea a fost că oamenii care aflau că au mutația înainte de a începe simptomele ar fi speriat. Asta nu sa întâmplat. Nici testarea nu a găsit mulți utilizatori. Majoritatea persoanelor „la risc”, cei care știu că au un părinte afectat, aleg să nu fie testați.

Deoarece testarea ridică probleme psihosociale complicate și pentru că debutul are de obicei în a patra decadă, în general nu este recomandată celor sub 18 ani. Dar când tânărul are simptome, este o altă poveste.

Martha A. Nance MD, director medical al Centrului Struthers Parkinson și directorul Centrului de excelență HD de la Centrul medical al comitatului Hennepin, ambele din Minneapolis, și autoarea lui The Juvenile HD Handbook, explică nuanțele. „Este important să distingem testele de diagnostic la un copil care are probleme de testarea presimptomatică la un copil al cărui părinte are HD sau este expus riscului de HD, dar nu are simptome neurologice sau psihiatrice.”

Testarea presimptomatică nu are prea mult sens, spune dr. Nance. „Niciun tratament nu depinde de obținerea unui rezultat timpuriu al testului, iar lucrurile pe care le fac oamenii sunt probabil o idee bună dacă aveți sau nu gena anormală, sau cel puțin nu vă va răni, cum ar fi exercițiile fizice și mâncatul corect.”

Pentru copii și adolescenți, spune dr. Nance, repercusiunile psihosociale ale rezultatelor testelor de învățare atunci când nu există simptome pot fi uriașe. „Părintele care își testează copilul asimptomatic de 10 ani din cauza vinovăției, îngrijorării sau dorinței de a planifica, îi înlătură libertatea de a alege. Există o șansă de 90% ca acel copil, dacă ar putea decide singur, să nu vrea să fie testat.” (Această tendință a persistat.)

O altă problemă este că poate fi foarte greu de spus când încep simptomele și dacă indică HD sau altceva. Un adolescent care nu mai poate face mai multe sarcini la un loc de muncă la restaurant are moștenirea familiei? Anxietatea sau iritabilitatea se datorează HD?

Natura multigenerațională a bolii complică lucrurile. „Noi ezităm să diagnosticăm HD la un tânăr de 13 ani dintr-un mediu familial provocator, de obicei un tată afectat care probabil nu lucrează și poate avea un comportament bizar. Ultimul lucru pe care vrem să-l facem este să luăm un copil care este profund deprimat sau care se comportă, al cărui tată este pe moarte de HD, și să facem un test genetic care arată că are o mutație de o dimensiune care provoacă, în general, apariția simptomelor la vârsta de 40 de ani. Apoi tocmai am făcut un test predictiv la un copil instabil de 13 ani”, explică dr. Nance.

Foarte puțini medici sunt instruiți să recunoască JHD. Specialiștii în tulburări de mișcare lucrează cu adulții în vârstă, cum ar fi cei cu boala Parkinson, iar pediatrii se confruntă rar cu HD. „Așadar, un copil cu simptome de HD va fi văzut fie de un neurolog pediatru care știe puțin despre HD, fie de un neurolog de HD care știe puțin despre copii”, spune dr. Nance.

Diagnosticul durează de obicei 2 până la 7 ani, deoarece medicii așteaptă simptome motorii evidente sau o scădere clară a funcției cognitive. Este prea mult timp pentru ca familiile să aștepte. Dr. Nance și alții lucrează pentru a găsi instrumente mai bune pentru a determina când comportamentul provocator al unui copil este doar „a fi adolescent” sau o altă problemă și când se datorează apariției HD.

O provocare terapeutică

Mutațiile repetate sunt printre cele mai dificil de contracarat, pentru că sunt diferite de problemele genetice din spatele altor afecțiuni. Ele nu pot fi reparate prin înlocuirea unei enzime, prin contracararea unei acumulări biochimice cu dietă sau chiar prin trimiterea unei gene de lungime normală, pentru că există deja una acolo.

Mutația HD este de tipul nefast „câștig-de-funcție” – face ceva nou, ceva neașteptat. (Lingo COVID împrumută termenul, așa cum face „variant” și „tip sălbatic”, modificând semnificațiile clasice.) Nici măcar replierea proteinei rătăcitoare, așa cum a funcționat atât de bine în tratarea fibrozei chistice, nu s-a întâmplat. Reducerea la tăcere a tripleților suplimentari poate fi calea de urmat – abordări antisens, ARNi și nuclează cu degete de zinc (dar chiar și acestea s-au lovit de obstacole).

Cercetarea de bază trebuie să mențină candidații la medicamente (acest recent Știința ADN-ului postul descrie exploatarea reparației ADN-ului). Dar sprijinul ar trebui să se concentreze și pe provocările zilnice cu care se confruntă oameni precum Jane Mervar. Ea și fiicele ei au făcut multe pentru comunitățile HD și boli rare, împărtășind povestea lor, pe care am atins-o doar aici. Chiar dacă nu se găsește niciodată o terapie genetică sau un medicament reutilizat sau un supliment nutrițional, există încă multe lucruri pe care profesioniștii din domeniul sănătății le pot face pentru a ajuta familiile cu HD. Jane explică cum:

„Documentele în care îi respect și în care am cea mai mare încredere sunt aceia care pot explica ce se întâmplă și, dacă nu se pot ajuta, caută persoana care știe cel mai bun răspuns… Echipe de specialiști m-au ajutat să-l țin pe Karli acasă până la final. Ultimele 6 luni au fost cele mai dificile, satisfacându-i nevoile de spirit și confort. Dar și-a dat condițiile și am știut că am dat totul.”

CODA

Jane a scris mai departe Facebook pe 16 februarie, la aniversarea a 12 ani de la trecerea în neființă a lui Karli:

„De multe ori mă întreb cine ar fi devenit, cum ar fi arătat și cât de uimitor s-ar simți să-i aud vocea și să-i oferi cea mai strânsă îmbrățișare! Am fost SOOOO norocos să fiu mama ei și să am alte 3 fiice uimitoare. Nu există o modalitate ușoară de a pierde un copil și durerea nu se termină niciodată. Dar dragostea nu moare niciodată.”

Peste 300 de milioane de oameni suferă de o boală rară, aproximativ jumătate dintre ei copii. Aproximativ 80% dintre boli sunt genetice. Doar aproximativ 5% dintre bolile rare recunoscute au tratamente aprobate – iar unele afecțiuni afectează doar câteva persoane, uneori chiar și doar una. Persoanele cu boli rare prezintă un risc deosebit de mare de a dezvolta COVID-19 sever, dacă sunt afectate. Așa că, în timp ce ne ascundem măștile și ne îndreptăm spre o nouă normalitate, să nu-i uităm pe ei și pe ceilalți pentru care o infecție ar fi mult mai mult decât o zgârietură în gât și sniffles.

Leave a Comment